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公元78年(咸宁四年)十一月，晋武帝改任杜预为镇南大将军。受命之后，杜预南下襄阳(今湖北襄樊市)接替已经去世的原荆州都督羊祜的职务，为即将开始的灭吴战争作战前准备。
当时，全国尚未统一，西晋王朝只有半壁河山，孙吴政权仍控制着长江中下游以南的地区。不过，孙吴的国力远比西晋要弱，再加上政局动荡，很难同西晋抗衡。晋武帝登位以后一直想发动灭吴战争，可是西晋朝廷内部的意见并不一致。除羊祜、张华等少数大臣支持晋武帝的想法外，大多数人态度暧昧。朝廷中的一些实力派人物，像贾充、荀勖等则持有不同见解，以致错过了一些灭掉孙吴的极好的战机。咸宁四年春天，荆州前线的晋军主帅羊祜突然病重，一直优柔寡断的晋武帝有些后悔，想让羊祜带病出征，但羊祜很快去世了。临终前，羊祜向晋武帝举荐杜预接替自己，认为他完全可以担此重任。羊祜举荐杜预，一方面是因为在朝廷内部的争论中，杜预始终站在羊祜一边，积极支持灭吴战争;另一方则是因为杜预具有卓越的军事才能。杜预驻守的襄阳是西晋南部边境荆州的首府。当时，西晋和孙吴各有一个荆州，形成南北对峙的局面。战争一开始，杜预的首要任务是夺取孙吴的荆州。
杜预到达荆州后，积极进行军事部署，同时派兵奇袭西陵。西陵(今湖北宜昌东南)是孙吴的西部边镇，战略位置十分重要。只要晋军能突破西陵，益州的水师就可以顺流而下，驰骋荆州。对于西陵的重要性，孙吴也早有注意。大将陆逊曾指出，西陵是孙吴的西大门，丢掉西陵则整个荆州不保。所以，从陆逊到他的儿子陆抗，从没有放松过对西陵的控制。但杜预发现自陆抗死后，吴主孙皓逐渐削减了这里的兵力。只是驻守在这里的总督是孙吴的名将张政;不除张政，西陵很可能成为未来战争中晋军前进途中的巨大障碍。于是，杜预实施了一条借刀杀人之计。他从军队中挑选了一批精壮的将士，突然偷袭张政。张政虽然对杜预的到来有所警惕，但万万没有想到，他一到任就来偷袭，由于没有准备吃了败仗。张政害怕孙皓惩罚他，没有如实报告情况。杜预早了解孙皓生性多疑，对臣下不很信任，故意把在西陵抓到的俘虏送到孙吴的首都建邺。孙皓果然中计，气急败坏地召回张政，任命武昌监刘宪接替他的职务。在大战之前，敌人将帅移易，军心动荡，这就为晋军的胜利创造了有利的条件。公元79年(咸宁五年)八月，杜预准备就绪后，上书晋武帝请求开战。
这时，驻守在扬州前线的晋军主帅王浑上表声称孙吴要发倾国之兵攻打晋朝。反对派乘机说三道四，弄得晋武帝对杜预的请战迟疑不决，最后竟同意将灭吴的计划推迟到下一年。
杜预得知晋武帝变卦，非常着急。他再一次上书，陈述自己的见解。他说，孙吴的兵力相当紧张，只能集中力量保住夏口以东，连西线也无力增援。杜预婉转地批评晋武帝听信谣言，放弃灭吴大计，实际上是纵敌养患，给敌人喘息的机会。他认为，灭吴战争胜券稳操，即使没有成功，也不会损失什么。对于杜预的上书，晋武帝仍然迟迟不置可否。杜预又急又气，第三次上书请求立即开战。他愤怒地批评反对派既不顾国家利益，又怕别人立功的阴暗心理和可耻行径。杜预还向晋武帝指出，由于我们要攻打东吴的消息已经泄露，东吴可能要采取对策，那必将给我们灭亡东吴的战争带来许多新的困难。当杜预的这次上书被人送到晋武帝那里的时候，大臣张华正在陪晋武帝下棋。张华立即推开棋盘，劝晋武帝不要再优柔寡断了，恳求他采纳杜预的建议。这时候，贾充、荀勖等人又出来大唱反调。大臣山涛竟然强词夺理地说:“外宁必有内忧。留下个东吴，可以避免内乱，说不定是件大好事呢!由于杜预的几次上书，把攻打孙吴的形势剖析得一清二楚，晋武帝终于下定决心，立即发兵攻打孙吴。
公元79年(咸宁五年)十一月，晋武帝调集大军二十多万，兵分六路，水陆齐进，大举进攻东吴。杜预在这次战争中并没有担任主帅，晋武帝只是任命他为西线指挥，具体任务是取江陵、占荆州，并且在荆州地区负责调遣益州刺史王浚的水师。
公元80年(太康元年)正月，杜预命令他的军队包围江陵。江陵城防坚固，易守难攻。杜预不想在这里消耗时间和兵力，对它只是围而不歼。在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动一部分兵力向西进攻，夺取沿江的一些城池。一个漆黑的夜晚，杜预派遣几名得力的将领率领八百名精壮的士卒去偷袭江南的乐乡。这支部队在夜幕的掩护之下，神不知鬼不觉地渡过长江。他们按照主帅的计谋，一方面在山上到处火，树立旗帜，虚张声势;一方面分兵袭击乐乡附近的各个要害地区。这样一来，把乐乡城里的吴军都督孙歆吓得坐卧不安，各处的吴军也人心惶惶，不敢随意行动。接着，杜预的这支人马就埋伏在乐乡城外，等待时机攻城。正巧，这时候有一支吴军从江岸返回乐乡;杜预的将士就乔装打扮，混杂在吴军的队伍里溜进城里，活捉了吴军都督孙歆。杜预设计巧取乐乡，使部下将士十分钦佩。他们都说:“主帅用计谋打仗，真是以一当万啊!“
在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。接着杜预挥师东进，配合其他地区各路晋军攻打孙吴的都城建邺。有人对连续进军产生了畏难情绪，在一次军事会议上提出，天气转热，雨水增多，北方士兵不服水土容易感染疾疫，应该等到冬天再继续进军。杜预不以为然，分析整个战争形势说:“现在我们接连取胜，士气大振，正需要一鼓作气。打仗好比劈竹子，只要劈开几节，底下就会迎刃而解了。“杜预的意见终于为大家所接受，以后战争的形势正象杜预所预言的那样发展着。
在向东进的同时，杜预还分兵南下，攻占了交州、广州地区，也就是现在广西、广东一带。整个灭吴一役，杜预功勋卓著，共斩杀、俘虏孙吴都督、监军一类的高级官吏十四人，牙门、郡守一类的中级官吏多达一百二十人。
杜预本人，几乎没有什么武艺。《晋书》本传讲，他连骑马都不会，射箭的技术也很糟糕。但每有军事活动，朝廷都要召他参谋规划。他知彼知己，善于同敌人斗智。在灭吴战争中，吴人最恨杜预，主要是因为他善于用兵，常常给敌人以致命打击。杜预有大脖子病，东吴人就给狗脖子上戴个水瓢，看见长包的树，写上“杜预颈“，然后砍掉，借以发泄对杜预的仇恨。
杜预心胸宽阔，遇事能够顾全大局。益州刺史王浚是位七十多岁的老将，多年来一直在益州建造战船、培训水军，为战争做准备工作。战争开始以后，他统率水军沿江而下，所向披靡。到达荆州界内，王浚需受杜预指挥调遣。但是，杜预十分尊重他，没有利用自己职务给对方制造任何困难。杜预还向王浚表示，水军可以根据战争的发展，自行指挥，并建议他尽量减少耽搁，直下建邺，建立旷世之功。杜预的态度与益州水军率先攻占建业有着重要的关系。这也同王浚在长江下游的遭遇，成了鲜明的对照。在那里，指挥调遣水军的王浑，怕王浚夺得头功，对他百般刁难。就在王浚排除种种干扰占领建业、俘获吴主孙皓之后，王浑还在攻击陷害他。和王浑相比，杜预的人品受到了人们的推崇。
西晋灭亡孙吴的战争是中国历史上一次重要的战争。它结束了汉末、三国以来分裂割据的状态，使中国重归一统。它也是魏晋南北朝四百年间唯一成功的一次统一战争。杜预在这次战争中显示了卓越的军事才能，功绩是非常突出的。
西晋灭吴、统一全国后，杜预因功受封当阳县侯，增食邑至九千六百户，又封儿子杜耽为亭侯，邑千户，更赐八千匹绢，杜预继续镇守襄阳。他反对天下安定了就要废弃军备的观，在任职期间，始终没有放松部队的训练。杜预把荆州军队的防卫重集中到了对付当地少数民族方面。
在荆州，杜预兴建了一些水利工程。其中，在整修前代河渠的基础上，他引滍水、淯水两江之水入田，使一万余顷农田受益。为了使屯田和普通民田均能得到灌溉，杜预又把水渠按照地段标上界石。杜预开凿了从扬口到巴陵的运河一万余里，使夏水和沅、湘两水直接沟通，既解决了长江的排洪问题，又改善了荆州南北间的漕运。杜预的政绩，受到了当地人民的赞扬，老百姓称他为“杜父“，并歌颂说:“后世无叛由杜翁，孰识智名与勇功。“但是，杜预却不得不提防京城中的权贵对他的陷害。每年杜预都要大量送礼贿赂他们。他曾对别人说，这样作不是企图通过他们得到什么好处，只是希望权贵不要加害于他。
公元85年一月(太康五年闰十二月)，杜预被征调到中央政府任司隶校尉，途中行至邓县，突然病故，终年六十三岁，司马炎甚为哀悼，追赠征南大将军、开府仪同三司，谥成侯。
《艺文类聚》及《太平广记》载有一事，指杜预为荆州刺史，镇守襄阳时，曾在居所内大醉独呕，被一小吏看到其化身为一条大蛇。
(本章完)
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